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LETTRE D’INFORMATION N° 14 (SEPTEMBRE 2011)
Cette lettre est diffusée par
courrier postal ou internet aux personnes atteintes d’Alcaptonurie-Ochronose, à leurs familles, aux amis et aux
membres de l’ALCAP, aux donateurs, aux médecins et chercheurs, et à toute
personne qui s’intéresse à l’Alcaptonurie en France, en Belgique et en Suisse.
L’Etang la Ville, le 19 septembre 2011
Chers amis de l’ALCAP,
Cette lettre
traite des sujets suivants :
§ 1) Les rencontres que l’ALCAP organise les 9 et 10 décembre prochains à
Paris, entre les patients et les médecins.
§ 2) La 5ème Conférence
Internationale sur l’Alcaptonurie, organisée par l’ « AKU Society »,
les 18 et 19 novembre à Liverpool.
§ 3) La traduction d’un article écrit par un patient Britannique (Docteur
en Pharmacie) qui donne aux patients des explications sur la Nitisinone (le
seul médicament connu actuellement qui pourrait traiter l’Alcaptonurie ou
réduire sa progression).
§ 4) Des nouvelles de l’ « AKU Society ».
1) Rencontre familles / spécialistes
les 9 et 10 décembre 2011 à Paris.
Tous
les patients connus de l’ALCAP sont déjà au courant : une rencontre entre
les patients atteints d’Alcaptonurie-Ochronose et les médecins spécialistes de
la maladie aura lieu le vendredi 9 décembre prochain à Paris. Elle sera suivie
d’une rencontre entre les patients eux-mêmes le samedi 10 décembre.
Ces réunions vont être
possibles grâce à la « Fondation Groupama pour la Santé », laquelle a
accordé à l’ALCAP une subvention pour prendre en compte une partie des frais
engagés.
Nous sommes très reconnaissants à cette Fondation,
ainsi qu’à l’Alliance Maladies Rares, car leur
soutien pour les Maladies Rares en France est
fondamental.
Voici les modalités de la
réunion :
Dates :
Vendredi 9 décembre après-midi et samedi 10 décembre
matin.
Ces dates ont été
retenues en fonction des disponibilités de la salle de réunion, de celles
des médecins concernés, de la date de la prochaine réunion scientifique
internationale sur l’Alcaptonurie (qui se tiendra à Liverpool à la
mi-novembre), et pour que les patients puissent voyager le vendredi matin, puis
rentrer chez eux le samedi après-midi.
Lieu :
Salle de réunion
« Pétunia »
Plateforme Maladies
Rares (01 56 53 53 40)
Hôpital Broussais
102 rue Didot, PARIS
75014
Déroulement des rencontres :
Vendredi 9 décembre après-midi : réunion patients / médecins
Samedi 10 décembre matin : discussions entre les patients
Thèmes qui seront abordés :
Vivre avec l’Alcaptonurie : Comment l’Alcaptonurie affecte le corps. Les patients exposeront la
réalité quotidienne de leur vie avec la maladie. Ils pourront bien sûr poser
aux médecins les questions précises qui leur semblent importantes.
Les
patients pourront partager leurs méthodes, entre eux et avec les médecins, pour
mieux supporter leurs douleurs et difficultés journalières.
Les handicaps liés à l’Alcaptonurie : Les problèmes liés au handicap, les problèmes articulaires et les soutiens
possibles seront abordés.
Le rôle du médecin dans le traitement de l’Alcaptonurie :
Les médecins discuteront des symptômes, comment améliorer
le diagnostic, les perspectives d’avenir pour les tests cliniques avec la Nitisinone (médicament qui pourrait
traiter l’Alcaptonurie-Ochronose) et la façon dont les patients qui le souhaitent, peuvent être
impliqués.
Comment les
changements de régime (basse protéine) et de style de vie peuvent ou non aider.
Recherches en cours sur l’Alcaptonurie : Un exposé interactif sur les travaux de recherche en cours, permettra aux
patients de poser des questions. Nous disposerons des informations les plus
récentes, puisque notre réunion fera suite à la conférence scientifique
internationale sur l’Alcaptonurie qui se tiendra à Liverpool à la mi-novembre,.
Prise en compte de l’Alcaptonurie par le Ma.M.E.A.
(Centre de Référence des Maladies Métaboliques de l’Enfant et de l’Adulte) à
l’hôpital Necker : Les médecins de Necker répondront
aux questions des patients.
Spécialistes ayant confirmé leur participation :
Dr. L. Ranganath (Royal Liverpool
University Hospital) : Il est le médecin et chercheur dont les
connaissances sur l’Alcaptonurie sont parmi les plus avancées en Europe, grâce
au groupe de recherche sur la maladie qu’il coordonne au CHU de Liverpool et en
Grande Bretagne (en coopération avec le « National Institute of
Health » aux Etats-Unis, l’Université de Sienne en Italie et l’Académie
des Sciences en Slovaquie).
Ses compétences sur
l’Alcaptonurie-Ochronose sont impressionnantes.
Le Dr. Ranganath
viendra spécialement de Liverpool pour notre réunion. Il ne parle pas français,
mais l’ALCAP assurera une traduction simultanée.
Pr. R. Aquaron (Faculté de
Médecine de la Timone, Marseille) : Il
est bien connu de la majorité des patients français, puisqu’il est le conseiller scientifique de l’ALCAP. Sa grande compétence sur l’Alcaptonurie est
extrêmement appréciée (il travaille sur la pathologie depuis plus de 20 ans).
Dr. F. Blanckaert (Rhumatologue à
Arras) : Il suit plusieurs patients
alcaptonuriques et connait très bien leurs préoccupations. Son dévouement pour
la cause de l’Alcaptonurie est exceptionnel.
Hôpital Necker : Les
spécialistes suivants du Centre de Référence des Maladies Métaboliques de
l’Enfant et de l’Adulte (Ma.M.E.A.) dialogueront avec
les patients :
Dr. Nicolas Sireau (Docteur en Sociologie). Il
viendra spécialement de Cambridge. Comme vous le savez, il est le Président de
l’Association Britannique pour la Lutte Contre l’Alcaptonurie (« AKU
Society »), pour laquelle il dévoue 100 % de son temps et de son énergie.
C’est essentiellement grâce à lui que notre cause et la recherche sur
l’Alcaptonurie-Ochronose progressent considérablement en ce moment en Europe.
Les patients :
Ces rencontres
sont très importantes pour les patients : Déjà, des patients (et leurs conjoints ou famille) ont confirmé qu’ils participeront
à ces réunions exceptionnelles.
C’est la première fois en
France que les patients et leurs familles auront l’occasion de rencontrer tous
les spécialistes de leur maladie.
C’est donc un
rendez-vous à ne pas manquer, car il permettra aux patients et à leurs
familles d’améliorer leurs connaissances sur les possibilités de soins et sur
la prise en charge de leur maladie, si rare et si invalidante.
Même les patients âgés,
ou handicapés par la maladie (ce qui est malheureusement souvent le cas) ont
intérêt à faire tous les efforts possibles pour venir.
Beaucoup parmi les
patients ont des difficultés à se déplacer, cependant ce serait dommage qu’ils
manquent cette opportunité de rompre leur isolement. Ils pourront obtenir tous
les renseignements qu’ils souhaitent pour améliorer leur condition.
Pour que cette rencontre
soit une réussite pour tous, l’implication du plus grand nombre possible de
patients est importante. Venez nombreux, ces échanges ne peuvent que vous être
profitables.
L’accès en chaise
roulante à la salle de réunion ne pose pas de problème.
Pour ceux qui viendront
en voiture, un parking est disponible dans l’enceinte de l’hôpital Broussais,
tout près de la Plateforme Maladies Rares.
Nota : La
Communauté Maladies Rares pour l’Alcaptonurie, développée avec EURORDIS
(Organisation Européenne des Maladies Rares) sera présentée.
Participation : Pour confirmer la
participation de chacun, un bulletin d’inscription est disponible en cliquant
sur le lien suivant : « bulletin d’inscription » .
Il n’est demandé aucune
participation financière pour participer aux réunions, si ce n’est la prise en
charge des frais de déplacement (transports, hôtel…).
Attention, pour trouver à
se loger à Paris, les réservations d’hôtel doivent être faites dès maintenant.
A ce sujet, l’ALCAP peut conseiller les patients qui le désirent.
Pour favoriser la
convivialité entre les participants (patients, familles et médecins qui le
souhaitent), un dîner sera offert par
l’ALCAP le vendredi soir.
Le samedi midi, des
plateaux repas seront à disposition en salle de réunion.
Autres participants : Toute autre
personne qui s’intéresse à l’Alcaptonurie-Ochronose est bienvenue (médecin
traitant ou professionnel de la santé par exemple…).
1)
5ème Conférence
Internationale sur l’Alcaptonurie :
Comme chaque année,
l’ « AKU Society » (association Britannique pour la Lutte Contre
l’Alcaptonurie, basée à Cambridge) organise un colloque qui réunit tous les spécialistes et chercheurs concernés
par l’Alcaptonurie-Ochronose en Europe et dans
le monde.
Cette année, elle aura
lieu les 18 et 19 novembre à l’Institut Médical
de Liverpool.
Voici une partie du
programme tel que prévu pour le moment (le programme définitif sera diffusé
prochainement) :
Vendredi 18 novembre : Journée scientifique.
- Comment réaliser
des essais cliniques pour l’Alcaptonurie en utilisant des marqueurs de
sévérité
(indice de notation
de la gravité de l’Alcaptonurie) ?
- La Nitisinone, le
médicament prometteur ?
- Investigations
métaboliques sur l’Alcaptonurie et l’Ostéo-Arthrite
- Thérapie par
remplacement d’enzymes pour l’Alcaptonurie
- Thérapie Génique
pour l’Alcaptonurie
- Nouveaux
bio-marqueurs des cartilages et des os pour l’Alcaptonurie
Samedi 19 novembre : Journée d’information des
patients.
- La Communauté
Maladies Rares pour l’Alcaptonurie, développée avec EURORDIS (Organisation
Européenne des Maladies Rares).
- Des patients
alcaptonuriques feront part de leurs méthodes pour mieux supporter leur
maladie.
- Des nouvelles
techniques de Kinésithérapie pour l’Alcaptonurie seront exposées.
- Information
Génétique sur l’Alcaptonurie.
- Explications
facilement compréhensibles par le public en ce qui concerne les dernières
recherches sur l’Alcaptonurie.
Participants :
De nombreux spécialistes
et chercheurs de divers pays (Europe, Etats-Unis, Moyen-Orient), ainsi que de
nombreux patients (principalement Britanniques) sont déjà inscrits.
2) « Ce que les
patients ont besoin de savoir sur la Nitisinone (appelée aussi Orphadin ou
NTBC) » :
Introduction :
Le texte ci-dessous est la traduction (par l’ALCAP) d’un article écrit par
un Britannique, M. Duncan Batty (Docteur en Chimie Organique Synthétique, University
College London), lui-même atteint d’Alcaptonurie.
Ce texte est disponible (en Anglais) , dans sa totalité,
sur le site internet de l’ « AKU Society » et sur le site
internet de la « Rare Disease Community », rubrique « Alkaptonuria »
(site EURORDIS).
Cet article a pour but
de donner aux personnes qui souffrent d’Alcaptonurie (AKU) le point de vue d’un
patient sur la Nitisinone, pourquoi elle peut éventuellement être un traitement
de l’AKU et ce que l’on sait de ses effets lors d’une utilisation à long terme.
Début de la traduction :
A propos de l’auteur : Duncan Batty
Duncan Batty a passé 2 ans de recherche universitaire à
la fois à Chicago et à Paris. Puis il a travaillé 5 ans dans un institut de
recherche gouvernemental sur l’isolation et la synthèse de nouveaux
insecticides naturels à partir des plantes.
Plus récemment, il a accumulé une expérience de 12 années
dans la recherche pharmaceutique, principalement au département de chimie
médicinale d’une compagnie biopharmaceutique de renommée mondiale. Il faisait
des tests de synthèse d’une nouvelle molécule destinée aux maladies immunes et
inflammatoires.
Depuis 2002, il dirigeait le centre de composés d’une
grande société pour conseiller quelles molécules ont un potentiel d’utilisation
pour diverses maladies.
Duncan a été diagnostiqué avec l’Alcaptonurie alors qu’il
était bébé, lorsque ses parents ont remarqué que ses couches devenaient brun /
noir après quelque temps. Il est le quatrième d’une famille de cinq enfants.
Ses trois autres frères et sœurs n’ont pas l’AKU, mais son jeune frère l’a. Ses
parents n’ont aucun lien de consanguinité et il n’existe aucun historique AKU
dans la famille. Il est marié et a 3 enfants adolescents, aucun d’eux n’a d’AHG
dans leurs urines.
Duncan a commencé à sentir les effets de l’AKU à la fin
des années 90. Sa mobilité a dégénéré au point qu’il n’était plus capable de
continuer à travailler à plein temps. Il a été mis en invalidité en juin 2010 à
l’âge de 48 ans. Il est bénévole pour l’AKU Society à temps partiel.
Duncan n’a aucune affiliation aux fabricants ou aux
distributeurs de la Nitisinone.
Mon expérience personnelle avec la Nitisinone :
Je prends de la
Nitisinone depuis octobre 2008. J'ai d’abord commencé avec une dose de 1mg par
jour, mais pour des raisons d’approvisionnement la dose a été augmentée. Je
prends maintenant une capsule de 2mg, laquelle est plus facilement disponible.
Quand je prenais 1mg
par jour, l'AHG (Acide HomoGentisique) dans mon urine, était sous le seuil
détectable par la technique d’analyse utilisée (Spectroscopie par Résonance
Magnétique Nucléaire). Aucun dosage de Tyrosine n'a été effectué.
Étant un homme d’un
certain poids, je pèse environ 100 kg, la dose effective que je prenais à
l'époque - 0.01mg/kg/jour - correspondait à 1 % de la dose prise par un malade HT-1 (atteint de Tyrosinémie de
type 1).
Je n'ai pas remarqué
d'effets négatifs en prenant de la Nitisinone. On me pose souvent la
question : « Est-ce que ça marche ? » et ma réponse sincère
est : « je ne sais pas ».
En effet, quand j’ai
commencé à prendre de la Nitisinone je souffrais déjà des effets néfastes de
l’Alcaptonurie sur mon dos et mes articulations. J’avais déjà subi trois
arthroscopies sur mon genou gauche, lequel depuis a dû être entièrement
remplacé.
Récemment, des scans
IRM (Imagerie par Résonance Magnétique) de mes hanches ont montré dans chacune
une dégradation considérable des
cartilages.
Mon point de vue est
que mes articulations étant en très mauvais état, la Nitisinone ne peut pas réduire
les dégâts déjà existant, mais elle aide tout de même à empêcher, ou du moins à
ralentir, la vitesse à laquelle davantage de dommages peuvent se produire.
Par exemple, pour le
moment, je ne semble pas souffrir de complications associées aux valves
cardiaques. J'espère que le fait de prendre de la Nitisinone empêchera
maintenant des complications futures.
Cependant, il va me
falloir continuer à vivre avec le mauvais état de mes articulations et leur
usure grandissante, due aux lésions existantes.
Qu’est-ce que l’Alcaptonurie ?
L’Alcaptonurie (AKU)
est une maladie rare, autosomique, récessive, métabolique, dont moins de 1.000
personnes seulement ont été identifiées dans le monde.
Elle est causée par
une enzyme défectueuse, l’Acide HomoGentisique 1,2 –dioxygénase (HGO), dans le
chemin métabolique de la Tyrosine, qui est un acide aminé essentiel. Il en
résulte un excès d’Acide HomoGentisique (AHG) dans le corps, dont la plus
grande partie est excrétée dans l’urine. Celle-ci devient noire si on la laisse
reposer à l’air libre quelque temps.
Cependant, l’acide AHG
qui reste s’incruste dans différents tissus mous du corps, en particulier dans
les cartilages. En conséquence de quoi la colonne vertébrale et les principales
articulations sont sujettes à de sérieuses douleurs. De plus, leurs
possibilités de mouvements se réduisent au fur et à mesure que le cartilage se
dégrade et est en fin de compte détruit.
Les symptômes sont
similaires à ceux de l’Arthrite, bien que l’AKU présente d’autres
complications : elle peut affecter les valves cardiaques (l’aortique et la
mitrale), elle peut augmenter les chances d’avoir des calculs (des reins ou de
la prostate), les muscles et les ligaments peuvent être atteints.
Aucun traitement n’est
connu pour guérir de l’AKU, le traitement de la douleur ou la chirurgie
invasive sont les seules possibilités actuelles.
Qu’est-ce que la Nitisinone ?
La Nitisinone bloque
une enzyme appelée HydroxPhenylPyruvate Dioxygénase (HPPD), que l’on trouve à
la fois chez les animaux et les plantes.
Chez les plantes, elle
affecte la production de chlorophylle dans les feuilles. En conséquence, la
Nitisinone et d’autres composés proches, sont utilisés comme herbicides.
En 1992, de la
Nitisinone a été administrée à un enfant Suédois très malade pour traiter sa
Tyrosinémie Héréditaire de Type 1 (HT-1). C’est ainsi que le traitement de
cette maladie est né. La Nitisinone est maintenant autorisée pour le traitement
du HT-1.
Pourquoi la Nitisinone est un traitement potentiel pour
l’Alcaptonurie ?
Pour l’Alcaptonurie et
les maladies afférentes, le processus affecté est un chemin métabolique appelé
catabolisme de la Tyrosine. La Tyrosine étant un acide aminé indispensable pour
la vie. Nous consommons cet acide aminé en tant que protéine alimentaire. Un
excès de Tyrosine est éliminé du corps humain par ce chemin.
Le catabolisme de la
Tyrosine est automatique et il consiste en une série d’enzymes qui dégradent
systématiquement la Tyrosine en métabolites non toxiques, lesquels peuvent être
excrétés facilement.
Toute erreur dans les
enzymes de ce chemin (mutations) peut entrainer une variété de problèmes médicaux. Ces problèmes médicaux dépendent
de l’enzyme défectueuse et sont généralement mis en évidence par l’excès du
métabolite produit.
Dans le cas du HT-1,
la maladie est causée par une mutation de l’enzyme FumarylAcetate Hydrolase
(FAH), qui est la cause de l’accumulation de métabolites toxiques. Ils sont à
l’origine d’une maladie grave du foie chez les enfants qui, si elle n’est pas
traitée, entraîne la mort. Une manière d’arrêter l’accumulation de ces toxines
consiste à bloquer l’une des enzymes dans la chaîne.
La Nitisinone bloque
une enzyme plus en amont dans la chaîne, appelée HydroxPhenylPyruvate
dioxygénase (HPPD), laquelle empêche le processus de dégradation avant que le
corps puisse créer les toxines observées dans le HT-1.
Alors, pourquoi
pense-t-on que la Nitisinone est un traitement potentiel de l’AKU ?
Il est important de noter
que l’enzyme HPPD apparaît dans le chemin de dégradation de la Tyrosine avant la mutation de l’enzyme
responsable de l’AKU. Ainsi, il devrait réduire les niveaux d’AHG produit, ce
qui résulte en une réduction ou une élimination, dès le début, des
complications de l’AKU.
Pourquoi la Nitisinone n’est pas disponible pour l’AKU ?
Comme tous les
produits médicaux réglementés, il existe des processus très bien définis pour
prouver l’efficacité et la sécurité de tout nouveau médicament.
Dans le cas de la
Nitisinone, le profil sécurité a été bien établi, ce qui lui permet d’être
vendu comme médicament. Mais son efficacité pour le traitement de l’AKU n’a
toujours pas été prouvé statistiquement.
Des essais rigoureux
ont été réalisés pendant trois ans par une équipe de recherche aux USA. Ils ont
été financés par le NIH (« National Institutes of Health ») et se
sont terminés en 2009. Ces essais ont été exécutés sur 40 patients, dont 20 ont
pris de la Nitisinone et 20 ont pris un placebo.
Les Cliniciens ont
mesuré toute une série de mouvements des
articulations des patients, avant, pendant et après les essais. Bien que des
améliorations aient pu être notées, ce ne fut pas statistiquement significatif.
Cela ne signifie pas que la Nitisinone ne marche pas, mais simplement qu’il est
nécessaire d’approfondir ce travail pour
prouver que ça fonctionne bien.
Les essais Américains
ont mis en lumière que la création d’un « test » de référence était
la clef, c’est à dire des mesures réelles des problèmes
médicaux. Ce qui n’est pas une tâche facile étant donné la complexité
des symptômes de l’AKU. Ceci est compliqué par le fait que la procédure
standard pour améliorer la signification statistique des essais cliniques est
d’utiliser un groupe de patients plus nombreux, or la communauté AKU n’en
dispose pas.
Effets secondaires potentiels à long terme :
La majorité des
données de toxicologie et de sécurité provient des essais effectués sur l’homme
pour le HT-1.
Pour ces patients, la
dose moyenne est de 1 milligramme de Nitisinone par kilogramme de poids du
patient par jour (1mg/kg/jour). Cette dose peut être augmentée à 2 mg/kg/jour
si le patient ne répond pas à la dose inférieure.
En particulier, des problèmes significatifs aux yeux ont été observés,
cependant ils ont pu être maîtrisés en observant un régime alimentaire
contenant peu de Tyrosine. Ce régime a pour but de maintenir les niveaux de
Tyrosine du plasma sanguin sous 500 µM.
Récemment, il y a eu
deux rapports concernant des enfants HT-1 qui ont reçu de la Nitisinone depuis
leur petite enfance. Quelques uns de ces enfants ont montré des problèmes de
développement et de comportement lorsqu’ils ont atteint l’âge scolaire. Les
auteurs ont soulevé l’hypothèse que ceci
pourrait être dû à leurs niveaux élevés de Tyrosine. Cependant, les auteurs
admettent que les enfants en question
n’ont peut-être pas suivi strictement la médication et le régime alimentaire
prescrit pour le HT-1. En conséquence, leurs niveaux de Tyrosine sont
exceptionnellement élevés.
D’autre part, ces
problèmes de comportement pourraient être dû au HT-1 lui-même, mais ils n’ont
jamais été observés auparavant, parce que la plupart des patients n’ont pas
survécu assez longtemps sans le traitement par la Nitisinone.
Les investigations qui
ont été effectuées ont montré qu’il n’y a pas assez de preuves pour
véritablement prouver la raison de ces
changements. D’autres études doivent être entreprises pour clarifier la
situation.
Y a t-il des différences observées entre des patients HT-1 et AKU qui
prennent de la Nitisinone ?
En théorie, comme la
Nitisinone bloque le HPPD, il devrait y avoir beaucoup de similarités avec le
traitement de ces deux pathologies. Cependant, la dose moyenne pour les
patients HT-1 est de 1 mg/kg/jour tandis que pour l’AKU c’est 2 mg par
patient (c’est à dire 0,05 à 0,01 mg/kg/jour).
Des rapports
mentionnent que quelques patients HT-1 ont été traités avec succès (la présence
du métabolite toxique n’a pas été détectée dans les échantillons sanguins) avec
des doses de 0,5 à 0,65 mg/kg/jour, alors que des patients AKU qui prennent
0,01 mg/kg/jour présentent des niveaux d’AHG indétectables dans leurs urines.
On ne sait pas bien pourquoi les métabolites de ces deux pathologies sont contrôlés
par des doses si faibles.
Cependant, avec les
doses plus basses utilisées pour les patients AKU, le niveau de Tyrosine dans
le plasma sanguin est si réduit que lors des essais du NIH aucune modification
de régime n’a été estimée nécessaire. D’autres études avec un éventail de
dosages serait peut être nécessaire pour
équilibrer les niveaux de AHG et de Tyrosine dans le plasma sanguin des
patients AKU.
Quels essais cliniques supplémentaires pourraient être effectués pour
montrer que la Nitisinone est efficace pour traiter l’AKU ?
Comme la plupart des
choses dans la vie, prendre son temps pour analyser ce qu’on essaie d’atteindre
avant de commencer peut vous faire économiser beaucoup de temps, d’argent et de
frustrations dans le futur.
Ceci est particulièrement
important lorsque l’on conçoit un essai clinique. C’est pourquoi les compagnies
pharmaceutiques dépensent beaucoup d’argent pour s’assurer que tout est bien
prévu avant de commencer.
En ce qui concerne un
essai clinique pour tout traitement de l’AKU, plusieurs problèmes ont besoin
d’être analysés.
Option A : Essai clinique traditionnel.
Qu’est-ce que je veux
dire par essai clinique traditionnel ? La pratique standard lorsqu’on
établit un essai clinique (dont le titre complet est : essai clinique
phase III) pour regarder l’efficacité d’un médicament consiste à disposer de
résultats observables. Par exemple, une réduction de la pression sanguine pour
ceux qui testent un nouvel antihypertenseur.
Pour des pathologies
médicales plus complexes où une cause et un effet direct ne peuvent pas être
mesurés, un système de notations internationalement accepté et qui concerne
tous les symptômes de la maladie, est utilisé. Par exemple, les essais
cliniques pour l’Arthrite Rhumatoïde (RA) ont pendant de nombreuses années
utilisé le système de notations de l’ACR (American College of Rhumatology).
Cette grille de pondération mesure les évolutions d’ensemble de l’Arthrite
Rhumatoïde du patient, plutôt que juste celles des mains, des pieds ou autres
articulations.
Ces systèmes de
notations ont le bénéfice supplémentaire de réduire au minimum la nature
subjective des impressions des patients, surtout lorsque la pathologie entraîne
des douleurs chroniques, puisque le seuil de douleur de chacun est différent.
Ces trois dernières
années les cliniciens impliqués dans la recherche sur l’AKU (à Liverpool) ont
développé un indice de notation de la gravité de l’Alcaptonurie (AKUSSI = AKU
Severity Score Index), lequel a maintenant été agréé et validé. C’est ce
système de notations qui pourrait être utilisé pour d’autres essais cliniques.
Combien de temps les essais cliniques ont ils besoin de durer ?
Pour beaucoup d’essais
cliniques, des effets sont souvent observables après un court laps de temps et
ces résultats peuvent d’ores et déjà être mesurés.
Dès le début du
traitement du HT-1 avec la Nitisinone, après seulement quelques jours ou
semaines, les patients ont montré des améliorations marquées de leur condition.
Malheureusement, il existe des maladies, telles que l’AKU, pour lesquelles il
n’y a pas d’amélioration aussi rapide.
Il faut beaucoup
d’années pour démontrer de façon concluante que le traitement est efficace,
même en utilisant des systèmes de notations comme l’AKUSSI.
Les conséquences de
l’AKU prennent beaucoup de temps pour être reconnues chez un patient. Il a été
suggéré qu’il faudrait 5 à 10 ans d’essais cliniques pour prouver l’efficacité
de la Nitisinone. Non seulement cela reviendrait très cher de réaliser de tels
essais, mais les autorités de contrôle auraient besoin d’être convaincues qu’il
y a de très fortes chances d’obtenir des résultats positifs avant d’autoriser
ces essais.
Il y aussi des
considérations éthiques à prendre en compte, en effet les patients qui ne
participent pas aux essais cliniques vont peut être ne pas pouvoir utiliser le
seul traitement disponible. Lorsque la Nitisinone sera autorisée pour l’AKU,
les problèmes d’articulations des non-participants se seront peut-être
aggravés.
Option B : Définition d’essais cliniques avec des paramètres de
substitution :
La première question à
se poser est : « qu’est-ce qu’un paramètre de
substitution ? »
Un paramètre de
substitution est défini par le NIH comme étant « un biomarqueur dont le
but est de se substituer au résultat clinique ». Qu’est ce que cela
signifie en pratique ?
Normalement, comme
décrit ci-dessus, le but des essais cliniques est d’en tirer profit pour
trouver un moyen de soulager, de réduire les symptômes d’une maladie.
Les autorités
réglementaires autorisent les critères de substitution quand le paramètre
principal doit être évité à tout prix, par exemple la mort, ou quand une
population de patients est si petite qu’il sera impossible d’obtenir des
résultats statistiques significatifs.
Par exemple, des hauts
niveaux de cholestérol peuvent entrainer un risque élevé de crise cardiaque et
la prise de statines réduit ce risque. Ce ne sont pas les statines qui
réduisent la fréquence des crises cardiaques, mais il est médicalement accepté
qu’il est bénéfique de réduire les niveaux de cholestérol, c’est à dire que le
niveau de cholestérol est le paramètre de substitution.
Les autorités
réglementaires aux USA et en Europe ont confirmé qu’il est difficile de définir
des essais cliniques pour les maladies rares, de part leur propre nature. En conséquence
elles sont d’accord pour prendre en compte les paramètres de substitution pour
ces maladies, à condition que le lien entre les résultats et les effets
bénéfiques soient prouvés.
En ce qui concerne
l’AKU, il est connu depuis longtemps que les niveaux élevés d’AHG sont causés
par l’enzyme défectueuse et que les dépôts d’AHG entraînent la dégradation des
tissus mous.
Récemment, plusieurs
rapports ont montré que la Nitisinone réduit de plus de 95% les niveaux d’AHG à
la fois dans l’urine et dans le plasma sanguin, comparé aux dosages effectués
avant que le traitement ne commence.
La difficulté est
d’arriver à ce que les autorités réglementaires acceptent que la réduction
d’AHG, qui est le paramètre de substitution, réduit les effets débilitants de
l’AKU. Si les autorités acceptent que cet argument soit valide, alors la
définition d’un essai clinique serait bien plus facile, elle serait aussi plus
rapide à réaliser et aurait des meilleures chances de succès.
Des recherches sont
déjà en cours pour valider ce lien. Le raisonnement actuel est d’utiliser une
sorte d’approche qui combine le paramètre de substitution AHG et le système de
notation AKUSSI, pour contrôler les résultats sur le patient.
Qui devrait participer aux essais ?
Pour beaucoup de maladies
il existe une grande population de patients, dans laquelle les cliniciens
peuvent faire un choix. Ceci n’est pas vrai en ce qui concerne les maladies
rares comme l’Alcaptonurie. Même si une association de patients comme l’AKU
Society a fait un travail considérable ces dernières années pour entrer en
contact avec des malades alcaptonuriques dans le monde, leur recensement est
faible (environ 600 sont aujourd’hui connus de l’ « AKU Society).
Pour que des essais cliniques réussissent, il faut maintenir l’équilibre
entre :
-
avoir le moins de patients possibles pour l’essai, de
manière à ce qu’il soit maîtrisable et pour réduire les coûts,
-
en avoir un nombre suffisant, pour prendre en compte que
certains patients n’iront pas au bout de l’essai, mais disposer aussi d’assez
de données pour prouver statistiquement que le traitement est efficace. Plus
leur nombre sera élevé, meilleures seront les statistiques.
Une autre considération importante concernant un traitement pour l’AKU est
la nature même de l’état et des besoins des malades pris individuellement. Pour
ceux qui présentent déjà des symptômes avancés, il est peu probable que le
traitement améliorera les tissus endommagés. De plus tout dommage existant va
probablement accroître la possibilité de rencontrer d’autres complications.
Par exemple, si un patient a une hanche abîmée, l’usure continuelle causée
par cette lésion va certainement accroître le besoin d’un remplacement de
l’articulation. Ainsi, il est très difficile de mesurer une augmentation des dommages
au delà des altérations existantes. Inversement, à part les
vaccinations, il n’est pas commun de donner des médicaments à des gens qui se
portent bien pour prévenir une maladie avant qu’elle montre des symptômes. Le
prix des médicaments et les effets secondaires potentiels pour une utilisation
à long terme sont souvent mentionnés comme raisons pour ne pas commencer trop
tôt. Si un patient est traité précocement et ne développe pas de symptômes,
certains diront avec un malin plaisir que le patient n’aurait de toute façon
pas montré les effets débilitants de la maladie.
Appliquer un essai clinique sur de jeunes adultes pourrait apparaître comme
la solution évidente, mais cette idée en elle même crée son propre dilemme.
Comme mentionné ci-dessus à propos de la durée d’un essai clinique, quel qu’il
soit, celui-ci devra être réalisé sur une très longue période. Si l’essai est
couronné de succès, les patients sur placebo auront commencé à présenter les
effets néfastes de l’Alcaptonurie, ce qui les met dans une situation similaire
à celle des patients âgés.
Peut-être que la solution est d’autoriser les jeunes adultes qui le
souhaitent, à prendre de la Nitisinone, tout en exerçant une surveillance
médicale sur une période prolongée. Une comparaison avec les patients qui ont
décidé de ne pas prendre le médicament et ceux de la génération plus âgée
devrait fournir les données dont on a besoin.
Les obstacles majeurs à franchir seront d’obtenir l’approbation des
autorités réglementaires, le financement des coûts de traitement par les
établissements de santé et de soins et une surveillance régulière.
A noter également qu’un nombre significatif de malades ne sont
diagnostiqués AKU qu’assez tard dans la vie, souvent après avoir cherché un
avis médical pendant longtemps à cause de douleurs excessives aux
articulations. L’errance diagnostique pour ces malades est courante.
D’autre part, des rapports scientifiques ont mentionné une opération
chirurgicale de laparoscopie
(technique peu invasive et de haute technologie qui emploie une
caméra haute définition pendant l'opération) sur les genoux d’un patient pour déterminer
s’il a de l’Ochronose. C’est bon à savoir, mais ce n’est pas un moyen simple de
diagnostic !
S’il est établi que pour traiter l’Alcaptonurie, prendre
de la Nitisinone est bénéfique avant que les symptômes commencent à apparaître,
les patients qui auront été diagnostiqués plus tard dans la vie ne pourront
donc pas profiter des pleins bénéfices de la Nitisinone.
Il existe clairement un besoin, non satisfait pour le
moment, pour établir un test simple de diagnostic destiné aux enfants pour
déterminer si quelqu’un a l’AKU ou non. De la même manière, un test de
diagnostic devrait être élaboré pour diagnostiquer l’AKU chez des patients plus
âgés, que ces patients commencent à avoir des lésions ou non. Plus tôt le
diagnostic sera fait, meilleures seront les chances de pouvoir traiter la
maladie.
En résumé :
L’Alcaptonurie a été
la première maladie métabolique héréditaire identifiée, il y a presque onze
décades (par le Pr. Garrod en 1902). Pendant les premières dix décades, très
peu de recherche a été faite sur cette maladie et beaucoup d’informations
inexactes a été diffusée pendant ce temps.
Ce n’est que ces dix
dernières années qu’il a été finalement reconnu qu’il existait un besoin, non
satisfait jusqu’alors, de comprendre et traiter de l’AKU. Lors de la dernière
décade, beaucoup de progrès ont été réalisés.
La création de l’AKU
Society en Grande Bretagne en 2003, ainsi que des associations en France,
Amérique du Nord et Italie, ont beaucoup aidé pour fournir un support aux
patients dans le monde. Plus de malades ont été identifiés ces 10 dernières
années que dans le passé.
En conséquence, des
études cliniques formelles ont été lancées pour déterminer :
- quand les patients commencent à être affectés par
l’Alcaptonurie,
- quelles sont les parties du corps qui peuvent être
affectées,
- comment la dégénérescence des tissus mous se produit en
fonction de l’âge.
Des recherches
officielles sur l’Alcaptonurie ont été réalisées et sont toujours en cours
actuellement. Des conférences scientifiques sont organisées pour discuter des
derniers résultats. Un médicament potentiel a été identifié pour traiter l’AKU
et des essais cliniques initiaux ont été réalisés. Un plan a été défini pour
obtenir dès que possible un traitement qui soit disponible pour tous et le but
final à long terme est bien sûr de trouver une guérison.
Pour que cet élan
continue sur sa lancée, plusieurs points clef ont besoin d’un support
continu :
1) Il existe de nombreux patients qui ne sont diagnostiqués AKU que tard dans
la vie. Or le consensus est que l’efficacité de tout traitement contre l’AKU
sera la plus grande s’il est administré tôt dans la vie, ainsi une détection
précoce est vitale.
2) Il est essentiel de maintenir l’intérêt de la communauté scientifique sur
l’AKU. La nature humaine est de se lasser d’un sujet quand le temps passe.
Malheureusement, l’Alcaptonurie ne va pas disparaître juste parce qu’on s’en
lasse.
3) Finalement, comme pour la plupart des choses, l’argent intervient. Beaucoup
du travail qui a déjà été fait a été obtenu grâce à des bourses ou des
donations. Pour que ce travail puisse continuer les niveaux de financement ont
besoin d’augmenter. Les essais cliniques coûtent très cher.
Fin de traduction
4) Quelques nouvelles de
Grande Bretagne (« AKU Society ») :
Rappelons que l’ « AKU Society » est une association de
bénévoles.
Le Collège Imperial (Londres) et l’AKU Society font équipe pour étudier la
thérapie génique :
Une équipe de recherche,
dirigée par le fondateur de la « British Society for Gene
Ther
apy », va travailler sur le développement d’une thérapie génique pour
l’Alcaptonurie.
Partenariat pour développer une thérapie par remplacement d’enzyme pour
l’Alcaptonurie :
L’AKU Society a lancé un
partenariat avec la société « Protein Technologies Ltd » (Londres)
ainsi qu’avec l’Université de Liverpool, pour développer un modèle de thérapie
par remplacement d’enzyme pour l’Alcaptonurie.
Symposium sur l’Alcaptonurie et l’Ostéo-Arthrite à Liverpool :
Il s’est tenu en mai
dernier avec l’OARSI (« Osteoarthritis Research Society
International ») pour étudier les liens entre l’Alcaptonurie et
l’Ostéo-Arthrite.
Colloque sur l’Alcaptonurie à Cardiff :
En juin dernier, cette
réunion a rassemblé plus de 70 spécialistes en maladies métaboliques : des
scientifiques, des représentants de l’industrie pharmaceutique (en particulier
la « Swedish Orphan Biovitrum », fabricant de la Nitisinone) ainsi
que des représentants de la Sécurité Sociale Britannique (NHS) et des patients.
Congrès International de Recherche sur les Maladies Rares et
Orphelines :
L’AKU Society (Nicolas
Sireau) va participer à ce congrès à Bâle (campus de NOVARTIS) fin février /
début mars 2012.
Publication de nouveaux articles scientifiques sur l’Alcaptonurie :
De nombreux articles
scientifiques ont été publiés cet été à propos de recherches sur
l’Alcaptonurie (leurs références sont disponibles sur le site internet de
l’AKU Society (« September AKU e-news) : Grande Bretagne : 4, Italie :
2, USA : 1, Slovénie : 1, Slovaquie : 1, Turquie : 1, Inde :
2
AKU Society North America :
Grâce à l’« AKU
Society Grande Bretagne », une association pour la lutte contre
l’Alcaptonurie a été créée aux Etats-Unis / Canada : l’« AKU Society
North America ».
Rapport sur ce que coûte un patient alcaptonurique à la Sécurité Sociale
Britannique(NHS)
et à la Société :
L’ « AKU
Society » a demandé à un Cabinet Comptable réputé d’étudier quel est le
coût moyen d’un patient atteint d’Alcaptonurie. L’étude a porté sur les 80
patients connus en Grande Bretagne.
C’est un sujet important,
de manière à pouvoir convaincre le NHS (« National Health Service ») de
la nécessité de disposer de médecins spécialistes de l’Alcaptonurie.
Les conclusions
principales de ce rapport sont les suivantes :
Beaucoup de ces coûts
sont dûs au faits que :
· les soins sont fort mal coordonnés,
· beaucoup de malades n’ont pas accès aux traitements adéquats,
· beaucoup de médecins n’ont aucune connaissance sur la pathologie,
· l’erreur de diagnostic est courante.
Conclusion : il y a un véritable besoin (en Grande
Bretagne) pour un Centre Spécialisé dans l’Alcaptonurie (heureusement, nous
avons en France l’équipe du Ma.M.E.A à Necker !).
Réponse, en coopération Européenne, à un Appel d’Offre Communautaire
(FP7) :
La Commission Européenne a émis un Appel d’Offres (FP7) dont le but est
d’aider la recherche sur les maladies rares.
Pour répondre à cet Appel
d’Offres, l’ « AKU Society » et l’Université de Liverpool ont
rassemblé, dans un consortium Européen, des partenaires universitaires, hospitaliers,
industriels et associations de patients.
Ainsi, des organisations
de Grande Bretagne, Italie, France (hôpital Necker), Slovaquie, Hollande et
Suède coopèrent pour proposer à la Commission Européenne une étude clinique
internationale sur l’Alcaptonurie.
C’est un travail
considérable et le dossier sera remis (première phase) avant le 4 octobre
prochain.
5) Cotisations et dons
2011 :
Encore une fois merci aux
personnes qui aident l’ALCAP par leurs dons ou cotisations.
Rappelons cependant, à
l’attention de ceux qui n’ont pas encore fait de versement cette année, que
notre association (entièrement bénévole) ne peut vivre que grâce à
l’implication de ses adhérents, familles et amis (cotisation annuelle de 15 €,
dons selon convenance, à l’ordre de « ALCAP »).
Bien cordialement,
Serge
SIREAU
Président
de l’ALCAP
PJ : Bulletin
d’inscription aux rencontres des 9 et 10 décembre 2011.
Association pour la Lutte Contre l’Alcaptonurie
18 chemin du Clos St Martin
78620 L’ETANG LA VILLE
01 39 58 39 74 / 06 32 81 17 16
e-mail : serge@sireau.net ou serge@alcap.fr Site internet : www.alcap.fr ou
www.alcap.org